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01-07-2003

Stress oxydatif, protéines et vieillissement


D'après l'intervention du professeur Bernard Friguet (Laboratoire de biologie cellulaire du vieillissement ParisVII)
Dans le cadre de la Journée de la Longévité, Paris, 21juin 2003.
Au cours du vieillissement, on assiste à une accumulation progressive de protéines endommagées. Cette accumulation peut être imputée à une production accrue de protéines modifiées par les radicaux libres, à une baisse de l'activité des enzymes ou protéases assurant leur dégradation ou, encore, à une combinaison de ces deux mécanismes.
L'altération des protéines

Les dommages sont provoqués, pour une part importante, par des espèces réactives dérivées de l'oxygène comme l'anion superoxyde, le peroxyde d'hydrogène ou le radical hydroxyle. Ces espèces réactives de l'oxygène entraînent des problèmes de peroxydation lipidique, des dommages sur l'ADN et des oxydations des protéines.

Tout un ensemble de processus capables de modifier les protéines par l'oxydation existe. Il y a, notamment, les systèmes d'oxydation catalysés par les métaux comme le fer ou le cuivre. Des espèces radicalaires très réactives, notamment des radicaux hydroxyles, sont ainsi générées par une réaction de Fenton.

Presque tous les acides aminés composant les protéines peuvent être oxydés par des espèces réactives de l'oxygène. Les acides aminés soufrés (cystéine et méthionine) et aromatiques (tyrosine et tryptophane) étant les plus sensibles. Leur oxydation génère des groupements hydroxyles et carbonyles sur les protéines et peut également induire des modifications plus importantes comme des réticulations intra ou intermoléculaires. Sur ces oxydations que l'on peut qualifier de directes peuvent se greffer d'autres réactions secondaires dont les conséquences ne sont pas forcément moins importantes. Ce sont, entre autres, l'oxydation des lipides qui vont alors libérer des produits de peroxydation lipidique comme le dihaldéhyde malonique, particulièrement réactifs avec des acides aminés comme la cystéine ou la lysine. A leur tour, ils vont former ce que l'on appelle des additions de Michael.
D'autres phénomènes comme la glycation vont également altérer des protéines. Dans ce cas, des résidus de lysine ou d'arginine vont réagir avec des sucres réducteurs comme le glucose pour former, dans un premier temps, des produits dit d'Amadori. A ce stade, si des oxydations subséquentes viennent se greffer sur ce mécanisme primaire, un processus de glycosylation donne lieu à la formation d'AGEs ou Advanced Glycated End Products dont les archétypes sont la n-carboxyméthyl-lisyne (CML) et la pentosidine que l'on voit s'accumuler avec le vieillissement et, de façon accélérée, dans des pathologies comme le diabète.

Des entités en perpétuel renouvellement

Les protéines sont en perpétuel renouvellement. Cela signifie que parallèlement à la synthèse existent des processus de dégradation. La vitesse de renouvellement est très différente selon les protéines qui ont des demi-vies, allant de quelques minutes à un jour pour les protéines intracellulaires, beaucoup plus longues pour des protéines extracellulaires comme l'hémoglobine. Les protéines à demi-vie courte sont généralement impliquées dans des phénomènes de régulation.

Les chercheurs ont regardé de quelle façon la demi-vie des protéines évoluait avec l'âge. Ils ont constaté que le vieillissement freine leur renouvellement. Dans le même temps, les protéines endommagées s'accumulent. Il était donc important de savoir quel système intervenait dans le renouvellement des protéines et, surtout, quel autre prenait en charge les protéines altérées que l'on voit s'amasser.

Dégradation ou réparation

Les protéines modifiées, que ce soit par l'oxydation ou la glycation, sont généralement affectées dans leurs fonctions ou, parfois même, complètement inactivées et doivent alors être éliminées de la cellule.

Leur élimination est assurée principalement par un grand complexe protéolytique constitué de plusieurs activités peptidases appelé protéasome. Ce complexe, découvert il y a maintenant une vingtaine d'années joue un rôle primordial dans un grand nombre de processus biologiques essentiels comme le renouvellement continu des protéines, la présentation des antigènes, les réactions inflammatoires ou la progression du cycle cellulaire.

A côté de ce système d'élimination, existent des mécanismes enzymatiques capables de réduire certains produits d'oxydation des acides aminés soufrés et de permettre ainsi la réparation de la protéine oxydée. Par exemple, le peptide méthionine sulfoxyde réductase est une enzyme qui réduit, au sein des protéines, la méthionine sulfoxyde, un produit de l'oxydation de la méthionine.

Le protéasome, élément essentiel de la dégradation des protéines

La maintenance des protéines au cours du vieillissement et confrontées au stress oxydant est très dépendante du protéasome.

Le protéasome, mot résultant de l'association de “protéase” et de “some” qui signifie particule ou organite, est un complexe protéique de forme cylindrique. Il est composé de nombreuses sous-unités dont deux formes, le protéasome 20S et le protéasome 26S ont été identifiées. Il exerce trois activités protéolytiques: peptidylglutamyl-peptide hydrolase, trypsine-similaire et thermolysine-similaire.

Les cibles préférentielles du protésome sont les protéines intracellulaires normales, qu'elles soient à demi-vie courte ou longue, mais aussi les protéines anormales. Avant que le protéasome n'entre en action, un marquage de la protéine à dégrader par l'ubiquitine est indispensable. L'ubiquitine est un petit peptide constitué de 76 acides aminés. On la retrouve dans toutes les cellules, d'où son nom.

Elle se fixe sur les protéines à dégrader (par liaisons covalentes au niveau des résidus de lysine des protéines). Une fois la protéine poly-ubiquitée, elle peut être reconnue par le protéasome qui la dégrade en acides aminés et en peptides courts. L'ubiquitine est alors relâchée et peut être réutilisée. L'ensemble de cette réaction nécessite l'intervention de plusieurs enzymes, protéines porteuses et co-facteurs. Elle consomme également de grandes quantités d'ATP.

Pourquoi les protéines altérées s'accumulent-elles?

Au cours du vieillissement, on observe une accumulation de protéines altérées. On a vu précédemment que des systèmes enzymatiques sont chargés de l'assainissement cellulaire en réparant ou éliminant les protéines endommagées.

Une diminution avec l'âge de l'activité du protéasome expliquerait cette accumulation de protéines altérées. Elle serait également imputée à une augmentation de la production de protéines modifiées par l'oxydation ou la glycation. Ces deux mécanismes pourraient également s'être combinés. De même, une diminution de l'activité des processus de réparation jouerait peut-être aussi un rôle, même mineur. L'expression de la méthionine sulfoxyde réductase s'altère au fil des années. Cela peut contribuer à l'accumulation liée à l'âge des protéines oxydées et ainsi perturber l'homéostasie générale de la cellule.

Avec le vieillissement

En utilisant divers types cellulaires et tissulaires, l'équipe de chercheurs du Professeur Friguet a montré que l'activité du protéasome était diminuée avec l'âge, apportant ainsi une explication à l'accumulation des protéines anormales.

Travaillant sur du protéasome purifié à partir de foies de rats jeunes (8 mois) et de rats âgés (24 mois), les chercheurs ont mesuré les trois activités de dégradation du protéasome: peptidylglutamyl-peptide hydrolase, trypsine-similaire et thermolysine-similaire. Ils ont montré que l'une des activités de ce complexe multi-enzymatique diminuait d'environ 50% chez les animaux les plus vieux.

Deux des trois activités étudiées étaient elles-mêmes sensibles à l'oxydation. Cette baisse d'efficacité n'est cependant plus observée dans un protéasome provenant de rats âgés qui ont été soumis à une diminution d'apport protéique. Cette baisse, tout comme la restriction calorique, est connue pour ralentir le processus de vieillissement. Ces résultats indiquent donc qu'avec l'âge le protéasome dégrade moins facilement les protéines et que cette modification de ses activités pourraient être le résultat d'une augmentation de l'oxydation du protéasome lui-même.

Dans une étude, réalisée par cette même équipe, le protéasome 20S a été purifié à partir du cœur de rats Fisher 344 (8 et 24 mois) et testé pour trois activités peptidases. Des expériences précédentes avaient permis de montrer que les activités trypsine-like et peptidylglutamyle peptide hydrolase diminuaient avec l'âge et que le profil de certaines unités du protéasome était modifié.

Les dommages oxydatifs étant connus pour jouer un rôle important dans l'inactivation des enzymes au cours du vieillissement, les changements structuraux et fonctionnels du protéasome ont été analysés après ischémie-reperfusion. Il a en effet été montré que la reperfusion myocardiaque s'accompagne d'une augmentation des dommages oxydatifs sur les protéines. Seule, l'activité trypsine-like était affectée. Le profil électrophorétique de six des sous-unités du protéasome étaient modifiées, parmi lesquelles trois étaient différentes de celles affectées par le vieillissement. Ces résultats indiquent que bien que le protéasome et certaines de ses sous-unités soient des cibles du vieillissement et de l'ischémie-reperfusion, dans ces deux cas, son inactivation provient de mécanismes différents.

Protéasome et glycation

Des travaux ont cherché à tester la susceptibilité à la dégradation par le protéasome d'une protéine modèle: la glucose-6-phosphatase déhydrogénase modifiée par des processus de glycation faisant intervenir la CML et la pentosidine. Contrairement à la glucose-6-phospatase déhydrogénase oxydée, les deux formes glyquées de l'enzyme ne sont pas dégradées par le protéasome. Ayant une meilleure stabilité, ces deux molécules glyquées résistent à la protéolyse. Ces résultats pourraient apporter une explication à l'accumulation, avec les années, des protéines glyquées et à l'inhibition du protéasome qui intervient avec le vieillissement.

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